El inteligente ladrón Nathan Drake (Tom Holland) es reclutado por el cazador de tesoros Victor 'Sully' Sullivan (Mark Wahlberg) para recuperar una fortuna perdida por Fernando de Magallanes hace 500 años. Lo que comienza como un atraco para este dúo, se convierte en una carrera de obstáculos para alcanzar el premio antes que el despiadado Moncada (Antonio Banderas). Si Nate y Sully pueden descifrar las pistas y resolver uno de los misterios más antiguos del mundo, podrán encontrar 5 mil millones de dólares en tesoros, y quizás incluso, al hermano perdido de Nate... pero sólo podrán hacerlo si logran trabajar juntos.
